Asacol 1

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Asacol 1.1 Trattamento di poco o moderatamente attivo colite ulcerosa Asacol è indicato per il trattamento della colite ulcerosa lieve a moderatamente attiva nei pazienti 5 anni di età e anziani. 1.2 mantenimento della remissione della poco o moderatamente attivo colite ulcerosa Asacol è indicato per il mantenimento della remissione della colite ulcerosa lieve a moderatamente attiva negli adulti. Asacol DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 2.1 Istruzioni di amministrazione importanti Due Asacol 400 mg compresse non sono intercambiabili o sostituibili con una mesalamina ritardato rilascio 800 mg compresse. Valutare la funzione renale prima di iniziare la Asacol Prendere compresse Asacol con o senza cibo. Deglutire le compresse Asacol intero. Non tagliare, rompere o masticare le compresse. conchiglie intatte, parzialmente intatti, e / o tablet sono stati riportati nelle feci Informare i pazienti di contattare il medico se questo si verifica ripetutamente. Proteggere compresse Asacol dall'umidità. Chiudere il contenitore ermeticamente e lasciare eventuali bustine di essiccante presenti in bottiglia con le compresse. 2.2 Dosaggio per il trattamento di poco o moderatamente attivo colite ulcerosa Per gli adulti, il dosaggio raccomandato di Asacol è di 800 mg (due compresse da 400 mg) tre volte al giorno (dose giornaliera totale di 2,4 grammi) per una durata di 6 settimane. Per i pazienti pediatrici 5 anni di età e anziani, la dose totale giornaliera raccomandata di Asacol è basato sul peso (fino a un massimo di 2,4 grammi / giorno) suddivisa in due dosi giornaliere per una durata di 6 settimane (vedi tabella 1). Tabella 1. Pediatric dosaggio da Peso Peso Group (kg) giornaliera Dosaggio (mg / kg / die) 2.3 Dosaggio per mantenimento della remissione della Moderatamente ad Active moderatamente colite ulcerosa Per gli adulti il ​​dosaggio raccomandato di Asacol è 1,6 grammi (quattro 400 mg) giornaliera in due a quattro dosi refratte. Forme di dosaggio e punti di forza Asacol (mesalazina) Delayed compresse a rilascio: 400 mg (rosso-marrone,-a forma di capsula e con impresso in nero). Controindicazioni Asacol è controindicato nei pazienti con nota o sospetta ipersensibilità ai salicilati o aminosalicilati o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Asacol vedere avvertenze e precauzioni (5.3), le reazioni avverse (6.2), e la descrizione (11). Avvertenze e precauzioni 5.1 insufficienza renale insufficienza renale, compresi il minimo cambiamento nefropatia, nefrite interstiziale acuta e cronica e insufficienza renale, è stata riportata nei pazienti trattati con prodotti come Asacol mesalamine che contengono o sono convertiti in mesalazina. vedere le reazioni avverse (6.2). Valutare la funzione renale prima di iniziare la Asacol e periodicamente durante la terapia. Valutare i rischi ei vantaggi di utilizzare Asacol in pazienti con insufficienza renale nota o storia di malattia renale o l'assunzione di farmaci nefrotossici vedere Interazioni con altri farmaci (7.1), l'uso in popolazioni specifiche (8.6) e non clinici di tossicologia (13,2). 5.2 Mesalamine acuta indotta intolleranza sindrome Mesalamine è stata associata con una sindrome di intolleranza acuta che può essere difficile da distinguere da una riacutizzazione della colite ulcerosa. Sebbene l'esatta frequenza di occorrenza non è stata determinata, si è verificato in 3 trials clinici controllati mesalazina o sulfasalazina. I sintomi includono crampi, dolori addominali, diarrea con sangue, e talvolta febbre, mal di testa, e rash. Monitorare i pazienti per un peggioramento di questi sintomi durante il trattamento. Se si sospetta una sindrome di intolleranza acuta, prontamente interrompere il trattamento con Asacol. 5.3 Reazioni reazioni di ipersensibilità di ipersensibilità sono stati riportati in pazienti che assumevano sulfasalazina. Alcuni pazienti possono avere una reazione simile a Asacol o ad altri composti che contengono o sono convertiti in mesalazina. Come con la sulfasalazina, reazioni di ipersensibilità mesalazina indotte possono presentare come il coinvolgimento degli organi interni, tra cui la miocardite, pericardite, nefrite, epatite, polmonite, e le anomalie ematologiche. Valutare i pazienti immediatamente se sono presenti segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità. Interrompere Asacol se non è possibile stabilire una eziologia alternativa per i segni o sintomi. 5.4 insufficienza epatica Non ci sono state segnalazioni di insufficienza epatica in pazienti con malattia epatica pre-esistenti che sono stati somministrati mesalazina. Valutare i rischi ei vantaggi di utilizzare Asacol nei pazienti con nota insufficienza epatica. Reazioni avverse Le reazioni avverse più gravi osservate negli studi clinici Asacol o con altri prodotti che contengono mesalazina o sono metabolizzati a mesalazina sono: Insufficienza renale vedi avvertenze e precauzioni (5.1) Mesalamine indotta Sindrome intolleranza acuta vedere avvertenze e precauzioni (5.2) reazioni di ipersensibilità vedere Avvertenze e precauzioni (5.3) insufficienza epatica vedere avvertenze e precauzioni (5.4) 6.1 Clinical trials esperienza perché le sperimentazioni cliniche sono condotte in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi in clinica prove di un altro farmaco, e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. In totale, le compresse di Asacol è stata valutata in 2.690 pazienti con colite ulcerosa in studi clinici controllati e in aperto. Gli studi clinici che supportano l'uso Asacol per il trattamento della colite ulcerosa lieve a attiva moderatamente inclusi due di 6 settimane, controllati con placebo, randomizzati, studi in doppio cieco in adulti con colite ulcerosa lieve a attiva moderatamente (Studi 1 e 2), e una 6 settimane di, randomizzato, in doppio cieco, di 2 livelli di dosaggio nei bambini affetti da lieve a colite ulcerosa moderatamente attivo (studio 3). Gli studi clinici che supportano l'uso di compresse Asacol nel mantenimento della remissione di poco o moderatamente attivo colite ulcerosa ha incluso un 6 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, studio multicentrico (Studio 4) e quattro manutenzione con controllo attivo studi di confronto compresse Asacol con sulfasalazina. Asacol è stato valutato in 427 adulti e 82 bambini con colite ulcerosa in questi studi controllati. Il trattamento di Lievemente ad Active moderatamente colite ulcerosa In una di 6 settimane controllato con placebo studio clinico (Studio 1) che coinvolgono 105 pazienti, 53 dei quali sono stati randomizzati a Asacol 2,4 grammi / giorno vedere Studi clinici (14.1). 4 dei pazienti trattati con Asacol a 2,4 grammi / giorno di gruppo ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse rispetto a 0 dei pazienti trattati con placebo. L'età media dei pazienti era di 41 anni e 49 dei pazienti era di sesso maschile. Le reazioni avverse che portano al ritiro dal Asacol incluse (ciascuno in un paziente): diarrea e colite chiarore vertigini, nausea, dolori articolari e mal di testa. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con Asacol 2,4 grammi / giorno nello Studio 1 sono elencati nella tabella 2. Tabella 2. Reazioni avverse più comuni riportate nello Studio 1 per il trattamento di poco o moderatamente attivo colite ulcerosa in adulti di pazienti con reazioni avverse almeno 2 dei pazienti nel gruppo Asacol e ad un tasso superiore rispetto al placebo pazienti pediatrici da 5 a 17 anni vecchio randomizzato, in doppio cieco, di 6 settimane di studio di 2 livelli di dosaggio di Asacol (studio 3) è stato condotto in 82 pazienti pediatrici da 5 a 17 anni di età con colite ulcerosa lieve a moderatamente attiva. Tutti i pazienti sono stati divisi per categorie di peso corporeo (da 17 a meno di 33 kg, da 33 a meno di 54 kg, e da 54 a 90 kg) e assegnati casualmente a ricevere una dose bassa (1,2, 2 e 2,4 grammi / giorno per la rispettiva corpo categoria di peso) o di un alto dosaggio (2, 3.6, e 4.8 grammi / giorno). Il regime alto dosaggio non è raccomandato perché non è stato trovato per essere più efficace del regime a basso dosaggio raccomandato vedere Dosaggio e somministrazione (2.1) e studi clinici (14.1). Durata dell'esposizione al Asacol tra i 82 pazienti dello studio variava da 12 a 50 giorni (media di 40 giorni in ogni gruppo di dosaggio). La maggior parte (88) di pazienti in ciascun gruppo sono stati trattati per più di 5 settimane. La tabella 3 fornisce un riepilogo delle specifiche reazioni avverse segnalate. Tabella 3. Reazioni avverse 5 riportati nello Studio 3 per il trattamento di poco o moderatamente attivo colite ulcerosa in pazienti pediatrici di pazienti con reazioni avverse a basso dosaggio Asacol da 1,2 a 2,4 grammi / die alto dosaggio Asacol 2,0 a 4,8 grammi / giorno. Dosaggio dipendeva dal peso corporeo. Le reazioni avverse riportate in 1 settimana follow-up telefonico visita sono inclusi. Almeno 5 dei pazienti nel basso dosaggio o alto dosaggio gruppo Dodici per cento dei pazienti nel gruppo a basso dosaggio (5 pazienti) e 2 dei pazienti nel gruppo ad alto dosaggio (1 paziente) ha avuto gravi reazioni avverse. Le gravi reazioni avverse consistevano di sinusite, infezioni adenovirus, e pancreatite in un paziente ogni nel gruppo a basso dosaggio. Il dolore addominale e diminuzione dell'indice di massa corporea si è verificato in un paziente e diarrea sanguinolenta e colangite sclerosante è verificato anche in un paziente nel gruppo a basso dosaggio. Anemia e sincope si è verificato in un paziente nel gruppo ad alto dosaggio. Cinque pazienti sono stati ritirati dallo studio a causa di reazioni avverse: 3 (7) nel gruppo a basso dosaggio (1 paziente ognuno con infezione da adenovirus, colangite sclerosante, e pancreatite) e 2 pazienti (5) nel gruppo ad alto dosaggio (1 paziente con aumento della amilasi e lipasi maggiore, e 1 paziente con dolore addominale superiore). In generale, la natura e la gravità delle reazioni nella popolazione pediatrica era simile a quelli riportati nelle popolazioni adulte di pazienti con colite ulcerosa. Mantenimento della remissione della poco o moderatamente attivo colite ulcerosa studi clinici che sostengono l'uso di compresse Asacol nel mantenimento della remissione della colite ulcerosa lieve a attiva moderatamente negli adulti incluso uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo studio clinico di 6 mesi di durata in 264 pazienti (Studio 4 vedi studi clinici (14.2). Nello Studio 4, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo studio clinico di 6 mesi di durata, 87 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Asacol 1,6 grammi . / giorno rispetto ai 87 pazienti randomizzati a placebo L'età media dei pazienti in studio 4 era di 42 anni e 55 dei pazienti era di sesso maschile Le reazioni avverse che portano a studiare il ritiro in pazienti in trattamento con Asacol incluse (ciascuno in un paziente):. ansia, stomatiti e . astenia Oltre alle reazioni avverse elencate nella tabella 2, il seguito si è verificato con una frequenza di 2 o maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Asacol nello Studio 4: l'allargamento addominale, la gastroenterite, emorragia gastrointestinale, infezioni, disturbi articolari, nervosismo, parestesia, le emorroidi , anomalie tenesmo, frequenza urinaria, e la visione. 6.2 L'esperienza post-marketing Oltre alle reazioni avverse riportate sopra negli studi clinici che hanno coinvolto Asacol, le reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Asacol e di altri prodotti contenenti mesalazina elencati di seguito. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Organismo in Generale: Dolore al collo, edema facciale, edema, sindrome lupus-simile, febbre da farmaco. Cardiovascolare: pericardite, miocardite vedere Avvertenze e Precauzioni (5.3). Gastrointestinali: Anoressia, pancreatite, gastrite, aumento dell'appetito, colecistite, secchezza delle fauci, ulcere orali, ulcera peptica perforata, diarrea sanguinolenta. Ematologiche: agranulocitosi aplastica anemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, anemia, linfoadenopatia. Nervoso: depressione, sonnolenza, labilità emotiva, iperestesia, vertigini, confusione, tremori, neuropatia periferica, mielite trasversa, sindrome di Guillain-Barr. Renale: insufficienza renale, nefrite interstiziale, il minimo cambiamento nefropatia vedere avvertenze e precauzioni (5.1). Respiratorio / polmonare: polmonite eosinofila, polmonite interstiziale, esacerbazione dell'asma, pleurite. Pelle: alopecia, psoriasi, piodermiti gangrenosus, pelle secca, eritema nodoso, orticaria. Sensi speciali: dolore oculare, alterazione del gusto, visione offuscata, tinnito. Urogenitale: disuria, urgenza urinaria, ematuria, epididimite, menorragia, oligospermia reversibili. Anomalie di laboratorio: AST elevate (SGOT) o ALT (SGPT), fosfatasi alcalina elevata, elevata GGT, LDH, bilirubina elevata, aumento della creatinina sierica e BUN. Interazioni con altri farmaci 7.1 agenti nefrotossici, anche non steroidei anti-infiammatori farmaci L'uso concomitante di mesalazina con agenti nefrotossici noti, compresi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) possono aumentare il rischio di nefrotossicità. Monitorare i pazienti che assumono farmaci nefrotossici per i cambiamenti nella funzione renale e le reazioni avverse legate mesalazina. vedere Avvertenze e precauzioni (5.1). 7.2 Azatioprina o 6-M ercaptopurine L'uso concomitante di mesalazina con azatioprina o 6-mercaptopurina possono aumentare il rischio di malattie del sangue. Se l'uso concomitante di Asacol e azatioprina o 6-mercaptopurina non può essere evitato, monitorare le analisi del sangue, tra cui conta delle cellule del sangue completo e conta piastrinica. USO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza limitati dati pubblicati sull'uso mesalazina nelle donne in gravidanza sono insufficienti per informare il rischio di droga associata. Nessun danno fetale è stata osservata in studi sulla riproduzione animale di mesalazina in ratti e conigli a dosi orali di circa 1,9 volte (ratto) e 3,9 volte (coniglio) alla dose umana raccomandata vedere i dati. Tuttavia, dibutilftalato (DBP) è un ingrediente attivo in Asacols rivestimento enterico, e in studi condotti su ratti a dosi superiori a 190 volte la dose, materna DBP è stato associato con malformazioni esterne e scheletriche e gli effetti negativi sul sistema riproduttivo del maschio prole. Informare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Il rischio di fondo stimato di difetti maggiori alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate è sconosciuta. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio stimato di sfondo principali difetti di nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è, rispettivamente, 2-4 e 15-20,. sono stati effettuati studi sulla riproduzione con mesalazina durante l'organogenesi in ratti e conigli a dosi orali fino a 480 mg / kg / die. Non c'è stata evidenza di ridotta fertilità o danni al feto. Queste dosi mesalazina sono stati circa 1,9 volte (ratto) e 3,9 volte (coniglio) la dose raccomandata nell'uomo, sulla base di superficie corporea. DBP è un ingrediente attivo in Asacols rivestimento enterico. L'assunzione giornaliera di DBP umana dalla dose massima raccomandata di compresse Asacol è di circa 21 mg. I report pubblicati nei ratti mostrano che maschio prole ratto esposto in utero ad DBP (maggiore o uguale a 100 mg / kg / die, circa 39 volte la dose umana basata sulla superficie corporea), visualizzare le aberrazioni del sistema riproduttivo compatibili con interruzione di androgeni dipendente sviluppo. Il significato clinico di questa scoperta nei ratti non è nota. A dosaggi più elevati (maggiori o uguali a 500 mg / kg / die, circa 194 volte la dose in base all'area corpo di superficie), effetti aggiuntivi, compreso il criptorchidismo, ipospadia, l'atrofia o agenesia di organi accessori sessuali, lesioni ai testicoli, giornaliero ridotto la produzione di sperma, la conservazione permanente dei capezzoli, e diminuito la distanza anogenitale sono noti. prole femminile sono inalterati. Alte dosi di DBP, somministrati a topi in gravidanza è stato associato con un'aumentata incidenza di anomalie dello sviluppo, come la palatoschisi (maggiore o uguale a 630 mg / kg / die, circa 244 volte la dose, sulla base di superficie corporea) e scheletrico anomalie (maggiori o uguali a 750 mg / kg / giorno, circa 290 volte la dose nell'uomo in base alla superficie corporea) nella prole. 8.2 Allattamento Mesalamine ed il suo metabolita N-acetil sono presenti nel latte materno in piccole quantità rilevabili per vedere i dati. Ci sono rapporti limitati di diarrea nei neonati allattati al seno. Non ci sono informazioni sugli effetti del farmaco sulla produzione di latte. Inoltre, DBP, un ingrediente attivo nel rivestimento enterico di compresse Asacol, ed il suo metabolita primario mono-butil ftalato (MBP) sono presenti nel latte umano, ma il significato clinico è sconosciuto. I benefici per la salute di sviluppo e di allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica madri per Asacol e gli eventuali effetti negativi sul bambino allattato al seno dalla droga o dalla condizione materna sottostante. Monitorare neonati allattati al seno per la diarrea. In studi pubblicati allattamento, dosi mesalazina materni da varie formulazioni e prodotti orale e rettale variavano da 500 mg a 3 g al giorno. La concentrazione di mesalazina nel latte variava da non rilevabili a 0,11 mg / L. La concentrazione della N-acetil-5-aminosalicilico metabolita acido variato dai 5 ai 18.1 mg / L. Sulla base di queste concentrazioni, infante dosaggi giornalieri stimata per un lattanti esclusivamente vanno da 0 a 0.017 mg / kg / die di mesalazina e 0,75 al 2.72 mg / kg / giorno di N-acetil-5-aminosalicilico acido. 8.4 pediatrico Uso La sicurezza e l'efficacia di Asacol in pazienti pediatrici 5 a 17 anni di età per il trattamento di lieve a colite ulcerosa moderatamente attivi sono stati stabiliti nel corso di un periodo di 6 settimane. L'utilizzo di Asacol in questi gruppi di età è supportato da evidenze da studi adeguati e ben controllati su Asacol in adulti e un singolo studio in 82 pazienti pediatrici 5 a 17 anni di età vedere le reazioni avverse (6.1), Farmacologia Clinica (12.3). e gli studi clinici (14.1). La sicurezza e l'efficacia del Asacol per il mantenimento della remissione della colite ulcerosa lieve a moderatamente attivo in pazienti pediatrici non sono state stabilite. L'efficacia non è stata dimostrata in un trial di 26 settimane in doppio cieco randomizzato di due livelli di dosaggio per il mantenimento della remissione della colite ulcerosa lieve a moderatamente attivi iniziato in 39 pazienti di età compresa tra 5 e 17 anni. Possibili fattori che contribuiscono a questo risultato incluso l'intervallo di dose studiati e premature terminazione del processo. 8,5 geriatrici Us e studi clinici di Asacol non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 65 anni per determinare se essi rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Rapporti da studi clinici controllati e l'esperienza post-marketing suggeriscono una maggiore incidenza di discrasia ematica (agranulocitosi, neutropenia, pancitopenia) nei pazienti trattati con Asacol che hanno 65 anni o più anziani rispetto ai pazienti più giovani. Monitorare la conta delle cellule del sangue completi e conta piastrinica nei pazienti anziani durante il trattamento con Asacol. In generale, la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altra terapia farmacologica nei pazienti anziani dovrebbe essere considerato quando si prescrive Asacol vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6). 8.6 Insufficienza renale Mesalamine è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con funzione renale compromessa. Valutare la funzione renale in tutti i pazienti prima di iniziare e periodicamente mentre sulla terapia Asacol. Monitorare i pazienti con insufficienza renale nota o storia di malattia renale o l'assunzione di farmaci nefrotossici per la funzione renale è diminuito e le reazioni avverse mesalazina-correlati Vedere avvertenze e precauzioni (5.1). Interazioni con altri farmaci (7.1) e avverso R eaction s (6.2). Il sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio mesalazina e il trattamento per sospetta grave tossicità acuta con Asacol dovrebbe essere sintomatico e di supporto. Questo può includere la prevenzione di ulteriore assorbimento gastrointestinale, correzione di fluido squilibrio elettrolitico, e il mantenimento della funzione renale adeguata. Asacol è un prodotto a rilascio ritardato dipendente pH e questo fattore deve essere considerato nel trattamento di un sospetto sovradosaggio. Asacol Descrizione Ogni Asacol (mesalamine) compresse a rilascio ritardato per la somministrazione orale contiene 400 mg di mesalazina, un aminosalicylate. Asacol (mesalazina) Delayed-Release compresse contengono resina a base acrilica, Eudragit S (acido e methancrylate metil metacrilico copolimero), che si dissolve a pH 7 o superiore e rilascia mesalazina nell'ileo terminale e là per azione antinfiammatoria topica nel colon. Mesalamine (indicato anche come acido 5-aminosalicilico o 5-ASA) ha il nome chimico acido 5-amino-2-idrossibenzoico. La sua formula di struttura è: Ingredienti inattivi. Ogni compressa contiene biossido di silicio colloidale, dibutil ftalato, inchiostro nero commestibile, ossido ferrico rosso, ossido di ferro giallo, lattosio monoidrato, magnesio stearato, acido metacrilico e metil methancrylate copolimero (Eudragit S), polietilenglicole, povidone, sodio amido glicolato, e talco . Asacol - Farmacologia Clinica 12.1 Meccanismo d'azione Il meccanismo d'azione di mesalazina è sconosciuta, ma sembra essere di attualità, piuttosto che sistemica. produzione mucosale di metaboliti dell'acido arachidonico, sia attraverso i percorsi cicloossigenasi, che è, prostanoidi, e, attraverso le vie lipossigenasi, cioè, leucotrieni e acidi hydroxyeicosatetraenoic, è aumentata nei pazienti con colite ulcerosa cronica, ed è possibile che mesalamina diminuisce infiammazione il blocco della cicloossigenasi e inibendo la produzione di prostaglandine nel colon. 12.3 La farmacocinetica Circa 28 di mesalazina in compresse Asacol è assorbita dopo l'ingestione orale. L'assorbimento di mesalazina è simile in soggetti a digiuno e nutriti. La massima T per la mesalamina e del suo metabolita, è solitamente ritardata, riflettendo il rilascio ritardato, e varia da 4 a 16 ore. Il mesalamina assorbita viene rapidamente acetilata nella parete intestinale mucosa e dal fegato per N-acetil-5-aminosalicilico acido. mesalamina assorbita viene escreto principalmente dai reni come N-acetil-5-aminosalicilico acido. mesalamina non assorbito è escreto nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita di eliminazione di mesalazina è segnalato per essere di circa 40 minuti. Dopo somministrazione orale, i valori terminali t1 / 2 per mesalamina e N-acetil-5-aminosalicilico acido sono di solito circa 12 ore, ma sono variabili, da 2 a 15 ore. C'è una grande inter-soggetto e intra-variabilità delle concentrazioni plasmatiche di mesalazina e N-acetil-5-aminosalicilico acidi e nei loro emivita di eliminazione in seguito alla somministrazione di Asacol. In uno studio di farmacocinetica dose-ranging valutazione 30, 60 e 90 mg / kg / giorno dosi di Asacol somministrato due volte al giorno per quattro settimane, la concentrazione media media (C avg) valori di mesalazina in pazienti con colite ulcerosa pediatrici variava da circa 400 ng / mL a 2100 ng / mL basa su dati provenienti da tutti i livelli di dose. In uno studio in pazienti con colite ulcerosa in età pediatrica (Studio 3), le concentrazioni plasmatiche medie di mesalazina (basate su campionamento ridotto) erano 820-988 ng / mL a livello di dosaggio basso (cioè, 1,2, 2 o 2,4 grammi / giorno basa su peso corporeo strati di 17 a meno di 33 kg, da 33 a meno di 54 kg, e da 54 a 90 kg, rispettivamente). Non clinico Tossicologia 13.1 cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Mesalamine non era cancerogeno a dosaggi alimentari di fino a 480 mg / kg / die nei ratti e 2000 mg / kg / die nei topi, che sono circa 2,9 e 6,1 volte della manutenzione massima raccomandata dosaggio di Asacol di 1,6 grammi / giorno o 26,7 mg / kg / die, sulla base di 60 kg di peso corporeo, rispettivamente, basato sulla superficie corporea. Mesalamine è risultato negativo nel test di Ames per mutagenesi, negativo per l'induzione di scambio tra cromatidi fratelli (SCE) e aberrazioni cromosomiche in cellule ovariche di criceto cinese in vitro. e negativo per l'induzione di micronuclei (MN) nel midollo osseo di topo eritrociti policromatici. Alterazione della fertilità Mesalamine, a dosaggi orali fino a 480 mg / kg / giorno (circa 1,9 volte il dosaggio raccomandato un trattamento umano su una base di superficie corporea), è stato trovato per avere alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive di ratti maschi e femmine. 13.2 Tossicologia animali e / o di Farmacologia In studi su animali (ratti, topi, cani), il rene era l'organo principale per la tossicità. (Nel seguito, i confronti di dosaggio animale verso dosaggio raccomandata nell'uomo sono basati sulla superficie corporea e una dose di 2,4 grammi / giorno per una persona di 60 kg.) Mesalamine provoca necrosi papillare renale nei ratti a dosi singole di circa 750 mg / kg di 1000 mg / kg (da 3 a 4 volte la dose raccomandata sulla base di superficie corporea). Le dosi di 170 e 360 ​​mg / kg / giorno (circa 0,7 e 1,5 volte la dose raccomandata nell'uomo sulla base di superficie corporea) è somministrato ai ratti per sei mesi prodotta necrosi papillare, edema papillare, degenerazione tubulare, mineralizzazione tubolari, e iperplasia uroteliale. Nei topi, dosi orali di 4000 mg / kg / die mesalazina (circa 8 volte la dose raccomandata nell'uomo basati sulla superficie corporea) per tre mesi prodotte nefropatia tubulare, infiammazione multifocale / diffusa tubulo-interstiziale, e multifocale / diffusa necrosi papillare. Nei cani, dosi singole di 6000 mg (circa 8 volte la dose raccomandata nell'uomo basati sulla superficie corporea) di a rilascio ritardato compresse di mesalazina provocato necrosi papillare renale, ma non sono stati fatali. modifiche renali si sono verificati in cani trattati somministrazione cronica di mesalazina a dosi di 80 mg / kg / die (1,1 volte la dose raccomandata nell'uomo sulla base di superficie corporea). Studi clinici 14.1 Trattamento di poco o moderatamente attivo colite ulcerosa Due studi controllati con placebo (Studi 1 e 2) hanno dimostrato l'efficacia di Asacol in pazienti con colite ulcerosa lieve a moderatamente attiva. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, studio clinico controllato con placebo di 6 weekss valutazione funzionale, e la valutazione globale del medico. Alla dose di 2,4 grammi / giorno, 21 su 43 (49) pazienti che usano Asacol hanno mostrato un miglioramento nell'aspetto sigmoidoscopic dell'intestino rispetto a 12 di 44 (27) pazienti con placebo (p 0,048). Inoltre, significativamente maggiore di pazienti nel Asacol 2,4 grammi di gruppo / giorno hanno mostrato un miglioramento nel sanguinamento rettale e frequenza delle feci. Il regime di dosaggio di 1,6 grammi / die non è raccomandato perché non ha prodotto prove coerente dell'efficacia vedere Dosaggio e somministrazione (2.2). In un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo studio clinico di 6 settimane N38), rispetto al placebo, quattro volte al giorno (N38). Asacol 4,8 grammi / giorno per 6 settimane ha determinato un miglioramento sigmoidoscopic in 28 dei 38 pazienti (74) rispetto a 10 di 38 pazienti (26) placebo (p inferiore a 0,001). Inoltre, più pazienti nel Asacol 4,8 grammi / giorno di gruppo rispetto al gruppo placebo ha mostrato un miglioramento dei sintomi generali. Il regime di dosaggio 4,8 grammi / die non è raccomandato perché maggiore efficacia non è stata dimostrata con questo dosaggio rispetto ai 2,4 grammi / die dosaggio vedere Dosaggio e somministrazione (2.2). La sicurezza e l'efficacia di Asacol in pazienti pediatrici da 5 a 17 anni di età per il trattamento di lieve a moderatamente colite ulcerosa attiva sono supportate da evidenze da studi adeguati e ben controllati su Asacol in adulti e un singolo studio in pazienti pediatrici. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 6 settimane di studio di due livelli di dosaggio di Asacol (Studio 3) è stato condotto in 82 pazienti pediatrici 5 a 17 anni di età con lievemente o moderatamente attivo colite ulcerosa definita come un punteggio di 10 a 55 sul Pediatric colite ulcerosa Activity Index (PUCAI) (che comprende la valutazione del dolore addominale, sanguinamento rettale, la consistenza delle feci, il numero di ceppi per 24 ore, la presenza di movimento intestinale notturna e il livello di attività, ed ha un punteggio massimo totale di 85 ciascuna delle sottoscale sono segnati 0-10 tranne sanguinamento rettale, che è segnato da 0 a 30, e il numero di ceppi per 24 ore, che è segnato da 0 a 15) e sanguinamento rettale e la frequenza delle feci punteggi Mayo sottoscale di 1 (ciascuna di queste sottoscale sono segnati da zero (normale) a tre (più grave)). 1, 2 Tutti i pazienti sono stati divisi per categorie di peso (da 17 a meno di 33 kg, da 33 a meno di 54 kg, e da 54 a 90 kg) e assegnati casualmente a ricevere una dose bassa (1,2, 2 e 2,4 grammi / giorno per la rispettiva categoria di peso) o di un alto dosaggio (2, 3.6, e 4.8 grammi / giorno). Le dosi sono state somministrate ogni 12 ore. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il successo in base alla troncato Mayo Score (TM-Mayo) (basata sulla frequenza di evacuazione e sottoscale sanguinamento rettale della Mayo Score) e basato sul PUCAI è stata misurata dopo 6 settimane di trattamento. Il successo sulla base TM-Mayo è stata definita come sia risposta parziale (miglioramento dal basale nella frequenza delle feci o punteggi parziali sanguinamento rettale senza peggioramento nell'altro) o risposta completa (sia frequenza di evacuazione e punteggi parziali sanguinamento rettale uguale a 0). Successo basato su PUCAI è stato definito come risposta parziale (riduzione PUCAI superiore o uguale a 20 punti dal basale alla settimana 6 con settimana 6 punteggio maggiore o uguale a 10) o risposta completa (PUCAI meno di 10 alla settimana 6). Ci sono stati 41 pazienti nel gruppo a basso dosaggio e 41 pazienti nel gruppo ad alto dosaggio che hanno ricevuto almeno una dose di Asacol 36 pazienti in ciascun gruppo di dosaggio hanno completato lo studio. I pazienti sono stati considerati insuccessi di trattamento se non raggiungere il successo o abbandonato a causa di reazioni avverse o mancanza di efficacia. A Settimana 6, 73 dei pazienti nel gruppo a basso dosaggio, e 70 pazienti nel gruppo ad alto dosaggio raggiunto il successo in base alla TM-Mayo 34 dei pazienti nel gruppo a basso dosaggio e 43 dei pazienti in alto dosaggio gruppo ha raggiunto risposta completa. A Settimana 6, 56 dei pazienti nel gruppo a basso dosaggio, e 55 dei pazienti nel gruppo ad alto dosaggio raggiunto il successo in base alla PUCAI 46 dei pazienti nel gruppo a basso dosaggio e 43 dei pazienti nel gruppo ad alto dosaggio raggiunto risposta completa. Il regime alto dosaggio non è raccomandato perché non era più efficace del regime di basso dosaggio vedere Dosaggio e somministrazione (2.2). 14.2 mantenimento della remissione della poco o moderatamente attivo colite ulcerosa In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, studio clinico controllato con placebo di 6 mesi il dosaggio di regime 0,8 grammi / die non è raccomandato vedere Dosaggio e somministrazione (2.2). Il numero di pazienti che utilizzano Asacol 1,6 grammi / giorno che hanno mantenuto la remissione endoscopica di colite ulcerosa è stato 61 di 87 (70) rispetto a 42 di 87 (48) dei pazienti trattati con placebo (p 0.005). Una analisi di efficacia aggregata di 4 prove manutenzione rispetto Asacol a dosi di 0,8 e 2,8 grammi / giorno, in dosi suddivise vanno da due volte al giorno per quattro volte al giorno, con sulfasalazina, a dosaggi da 2 a 4 grammi / die. Il successo del trattamento è stata osservata in 59 dei 98 (59) pazienti che usano Asacol e 70 di 102 (69) pazienti con sulfasalazina, una differenza non significativa. 15 RIFERIMENTI Turner D, Otley AR, Mack D, et al. Sviluppo, validazione, e la valutazione di un pediatrica ulcerosa indice di attività della colite: uno studio multicentrico prospettico. Gastroenterologia. 2007133: 423.432. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. La terapia rivestito orale 5-aminosalicilico acido per la colite ulcerosa lieve a moderatamente attiva. N Engl J Med. 1987317 (26): 1625-9. Come dotazione / stoccaggio e manipolazione Asacol ritardata compresse a rilascio: 400 mg (. Rosso-marrone, a forma di capsula contenente 400 mg di mesalazina e con impresso in nero NDC 0430-0752-27 Flacone da 180 compresse Conservare a 20 F) Vedi USP controllata temperatura ambiente.