Clorochina 167

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Fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di irradiazione tutto il cervello con clorochina concomitante per le metastasi cerebrali Priorità bassa e lo scopo Clorochina (CLQ), un farmaco antimalarico, ha un effetto lysosomotropic associata ad un aumento radiationsensibility, che è mediata dalla fuoriuscita di enzimi idrolitici, aumentato l'apoptosi, autofagia e aumento dello stress ossidativo in vitro. In questo studio di fase II, è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di radiosensibilization utilizzando CLQ concomitante con 30 Gray (Gy) di irradiazione tutto il cervello (WBI) per il trattamento di pazienti con metastasi cerebrali (BM) da tumori solidi. Metodi Settanta-tre pazienti eleggibili sono stati randomizzati. Trentanove pazienti hanno ricevuto WBI (30 Gy in 10 frazioni oltre 2 settimane) concomitante con 150 mg di CLQ per 4 settimane (il braccio CLQ). Trentaquattro pazienti hanno ricevuto lo stesso orario di WBI concomitante con un placebo per 4 settimane (il braccio di controllo). Tutti i pazienti sono stati valutati per la qualità della vita (QoL) utilizzando la Qualità EORTC della vita (QOL) Questionario (EORTC QLQ-C30) (versione messicana) prima di iniziare la radioterapia e un mese più tardi. Risultati Il tasso di risposta globale (ORR) era del 54 per il braccio CLQ e 55 per il braccio di controllo (p0.92). La sopravvivenza libera da progressione di metastasi cerebrali (BMPFS) i tassi a un anno erano 83,9 (95 CI 69,4-98,4) per il braccio CLQ e 55.1 (95 CI 33,6-77,6) per il braccio di controllo. Il trattamento con CLQ era indipendentemente associata ad un aumento BMPFS (RR 0.31,95 CI 0,1-0,9, p0.046).La unico fattore che era indipendentemente associata con un aumento della sopravvivenza globale (OS) è stata la presenza di 4 metastasi cerebrali (RR 1,9, 95 CI 1,12-3,3, p0.017). WBI è stata associata a miglioramenti nella funzione cognitiva ed emotiva, ma anche con la nausea peggioramento in entrambi i gruppi di pazienti. Non ci sono differenze nella qualità di vita o di tossicità sono stati trovati tra i bracci dello studio. Conclusioni Il trattamento con CLQ più WBI migliorato il controllo della BM (rispetto al braccio di controllo) senza aumento della tossicità tuttavia, CLQ non ha migliorato la RR o OS. Uno studio clinico di fase III è garantito per confermare questi risultati. Parole metastasi cerebrali La radioterapia Clorochina radiazione tutto il cervello Radiosensibilization Introduzione Le metastasi cerebrali (BM) sono la principale complicazione neurologica di cancro 1 3. Come molti come 40 dei pazienti adulti con esperienza del cancro disseminato metastasi cerebrali 4. I due principali neoplasie primarie associati BM sono polmone e cancro al seno 2. 5. Con terapia di supporto e la terapia con corticosteroidi, la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti da cancro con BM è di circa 1-2 mesi 6. Ci sono stati molti tentativi di migliorare questo risultato, compreso il trattamento di metastasi cerebrali con tutta l'irradiazione cerebrale (WBI) Chirurgia, radiochirurgia stereotassica o una combinazione di questi risultati methods. The è stato un tempo mediano di sopravvivenza che va da 6,5 ​​a 10 mesi 7 . 8.different strategie di trattamento di controllo del tumore primario potrebbe migliorare il sistema operativo di questi pazienti 9. 10. Combinazioni di WBI e diversi agenti chemioterapici, tra pirimidine alogene, fluoropirimidine, gemcitabina e composti del platino, non sono riusciti a produrre i benefici terapeutici attesi 11. Ci sono stati benefici inconcludenti l'uso di temozolomide come radiosensibilizzante 12 14. Quando viene utilizzato come un farmaco antimalarico, la clorochina (CLQ) può causare alterazioni nella funzione delle cellule, che colpisce le membrane lisosomiali (azione lysosomotropic) e la produzione di danni al DNA 15. 16. L'effetto lysosomotropic aumenta la sensibilità del cancro alle radiazioni e recluta meccanismi antitumorali diverse che comprendono l'attivazione di apoptosi p53-dipendente e l'inibizione della degradazione delle proteine ​​autofagica 17. Nelle cellule tumorali, CLQ aumenta lo stress ossidativo, l'accumulo lisosomiale, depolarizzazione mitocondriale e l'attivazione della caspasi 18. Ci sono prove che CLQ può anche aumentare lo stress ossidativo indotto da radioterapia 19. Studi in vitro condotti in cellule di glioma hanno dimostrato che l'efficacia antitumorale di CLQ è mediata dall'induzione di apoptosi e l'inibizione di autophagy. Un modello di melanoma murino esposto restrizione calorica e l'inibizione di autofagia dopo il trattamento CLQ 17. 18. Gli studi clinici condotti in tumori cerebrali primari hanno suggerito che CLQ può migliorare OS quando CLQ è somministrato in aggiunta alla terapia convenzionale o coadiuvanti ai tradizionali interventi chirurgici, chemioterapia o la radiochirurgia 20. 21. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l'effetto di radiosensibilizzante CLQ combinato con WBI in pazienti con metastasi cerebrali da tumori solidi. Pazienti e metodi Abbiamo condotto uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, di fase II della sperimentazione clinica in un singolo istituto (Instituto Nacional de Cancerolga, Mxico Città).La istituzionale Etica e comitati scientifici hanno approvato il protocollo di studio (008-033-OMI) ( CD-449-08), e lo studio è stato condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki ed è stato registrato a ClinicalTrials. gov (NCT01894633). Tutti i pazienti hanno fornito il consenso pienamente informato a partecipare. L'obiettivo primario era il tasso di risposta globale (ORR) in metastasi cerebrali. Gli obiettivi secondari compresa la tossicità, la sopravvivenza libera da progressione di metastasi cerebrali (BMPFS), la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) (BMPFS o morte) e la qualità della vita. Pazienti I pazienti eleggibili erano 18-80 anni di età, ha avuto almeno un BM 1 cm su analisi MRI, ha avuto un Karnofsky performance status (KPS) 70 e sono stati classificati come RTOG-RPA I o II. I requisiti di laboratorio erano una conta assoluta dei neutrofili di 1500 / mm 3, la conta piastrinica 100.000 / mm 3, urea nel sangue di azoto 25 mg / dl, creatinina sierica 1,5 mg / dl, bilirubina sierica 1,5 ml / dL e alanina aminotransferasi e aspartato livelli di aminotransferasi 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti che erano ammissibili per la radiochirurgia stereotassica o radioterapia (pazienti con tre o meno metastasi cerebrali, dimensioni fino a 4 cm e tumore primario controllata) o che avevano una storia di precedente radioterapia del cervello sono stati esclusi. Le valutazioni cliniche inclusi una storia clinica completa, una valutazione KPS e esami fisici e neurologici. I pazienti di progettazione di studio sono stati randomizzati (1: 1) senza stratificato per una tabella di numeri casuali per ricevere CLQ più WBI (braccio CLQ) o un placebo più WBI (gruppo di controllo). Gli investigatori ei pazienti sono stati accecati per i gruppi di trattamento assegnato (doppio cieco) I pazienti nel braccio CLQ ricevuto 30 Gy di radioterapia cerebrale totale in 10 frazioni giornaliere dal Lunedi al Venerdì. Inoltre, il braccio CLQ ricevuto una dose giornaliera singola di 150 mg CLQ ore po1 prima del trattamento con radiazioni, che inizia nel corso della prima frazione di radioterapia e continuando per 28 giorni. WBI è stata applicata con due campi paralleli e contrapposti utilizzando un fascio di fotoni 1.25- o 6-Mv. La dose è stata calcolata nel piano intermedio lungo l'asse centrale. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto 30 Gy di irradiazione tutto il cervello in 10 frazioni giornaliere e di un placebo per via orale per 28 giorni. Inoltre, dopo il trattamento con radiazioni e come indicato, i pazienti hanno ricevuto il trattamento sistemico appropriato per il loro tumore primario e / o per le metastasi non-cerebrali. progressione del cervello metastasi è stata trattata con cranica ri-irradiazione o la radiochirurgia, quando possibile. Follow-up I pazienti sono stati valutati ogni settimana durante il trattamento e quindi ogni mese fino a quando non sono stati persi al follow-up o di morte. Durante il trattamento, i pazienti sono stati sottoposti valutazioni cliniche e profili biochimici. Dopo tre mesi di follow-up, i pazienti sono stati valutati mediante risonanza magnetica del cervello. Quando i pazienti presentavano sintomi neurologici prima di 3 mesi sono stati valutati da risonanza magnetica e considerati come i pazienti con progressione della malattia del cervello. I pazienti senza sintomi neurologici e che sono morti prima di ottenere la risonanza magnetica, che non si è registrato come progressione di patologie del cervello. Un radiologo dal nostro istituto ha valutato il cervello risonanza magnetica in conformità con i criteri RECIST 1.1 22. Il radiologo effettuato la valutazione in cieco. La risposta generale (ORR) comprendeva una risposta completa (CR) e risposte parziali (PRS).Non-risposta incluse malattia stabile (SD) e progressione della malattia (PD). Gli eventi avversi sono stati valutati ogni settimana durante il trattamento (28 giorni) e sono stati classificati in base ai criteri NCI Common Terminologia (NCI-CTCAE v3.0).Il Comitato Etico locale consigliato valutazioni oftalmologiche a causa dei potenziali effetti collaterali di CLQ di conseguenza, tutte le i pazienti sono stati valutati per la precisione visiva e sono stati sottoposti a due esami del fundus da parte di un oculista certificata: una dopo il trattamento CLQ finita e altri due mesi più tardi. Il 30-item EORTC qualità della vita (QoL) Questionario (EORTC QLQ-C30) versione 3.0 (versione messicana) è stato utilizzato in questo studio 23. Il v3 EORTC QLQ-C30 consisteva in cinque multi-item scale funzionali, tre scale dei sintomi, una scala stato globale di salute / QoL, e sei elementi singoli. I punteggi sono stati trasformati secondo le istruzioni riportate nel manuale v3 EORTC QLQ-C30. Le possibili punteggi su tutte le scale e gli elementi singoli variava da 0 a 100 punti. I punteggi più alti sulle scale stato di salute QoL funzionali e globali riflettono un migliore funzionamento. Sulle scale di sintomi, i punteggi più alti indicano un maggior numero di sintomi o problemi. I questionari sono stati completati QoL 1 giorno prima della radioterapia è iniziata e il 1 mese più tardi. Analisi statistica La dimensione del campione è stata calcolata con un test a due lati utilizzando una probabilità di errore di tipo I di 0,05 e una potenza di 0,80. Trentacinque pazienti sono stati richiesti per ciascun gruppo di trattamento per rilevare una differenza di 0,30 nel ORR (secondo i risultati di studi precedenti con temozolomide vs placebo) 12. analisi intention-to-treat sono state eseguite. L'ORR e altre variabili categoriali sono stati stimati con il test del chi-quadrato o Test esatto di Fisher. Le variabili con valori significativi significativi o borderline (p 0,01) sono stati inclusi in un multivariata di regressione logistica. Il BMPFS è stata misurata dal l'inizio del trattamento fino alla data della progressione della malattia cervelli (determinata clinicamente o tramite MRI del cervello). La sopravvivenza globale è stata misurata sulla data della morte o l'ultima visita di follow-up. sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata definita come la BMPFS o la morte, a seconda di quale si è verificato prima. Le variabili di sopravvivenza sono stati stimati utilizzando il metodo di Kaplan-Meier, e il tasso di sopravvivenza dei bracci di trattamento sono state confrontate utilizzando il test log-rank test Breslow è stato applicato se le due curve di sopravvivenza incrociate. Rettifiche per potenziali variabili confondenti sono state effettuate con un modello di rischio proporzionale di regressione di Cox. confronti QoL tra i bracci di trattamento sono stati eseguiti prima e dopo la radioterapia e sono stati analizzati utilizzando il Wilcoxon relativi test di campioni. Differenze di10 sulla scala EORTC QLQ-C30 sono stati considerati clinicamente significativi. La significatività statistica è stata determinata come due lati p-value 0,05. A priori, abbiamo previsto le seguenti caratteristiche cliniche di avere effetti significativi sulla risposta al trattamento: sesso, età (4 o 4 metastasi), istologia e l'intervallo in mesi tra la diagnosi di cancro e la comparsa di metastasi cerebrali (al momento della diagnosi o durante una ricorrenza ). I risultati sono riportati con 95 intervalli di confidenza (IC). I calcoli statistici sono stati eseguiti con la versione 17 pacchetto software SPSS (SPSS, Inc. Chicago, IL, USA). Risultati Da gennaio 2011 a febbraio 2012, 78 pazienti sono stati valutati per la partecipazione a questo studio clinico. Due pazienti non hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Tra i 76 pazienti che sono stati arruolati nello studio, 40 sono stati assegnati in modo casuale al braccio CLQ e 36 sono stati assegnati al braccio di controllo. Tre pazienti hanno ritirato il loro consenso, tra cui uno nel braccio CLQ due nel braccio di controllo. In definitiva, ci sono stati 39 pazienti nel CLQ braccio 34 pazienti nel braccio di controllo. Diciassette pazienti nel braccio CLQ e quattordici nel braccio di controllo sono morti prima della valutazione radiologica. Solo 22 pazienti del braccio di CLQ e 20 pazienti del gruppo di controllo sono state valutate con la risonanza magnetica durante il terzo mese dopo WBI. Il periodo di follow-up è conclusa nel mese di febbraio 2013. Il diagramma CONSORT per questo studio è presentata nella Figura 1. I pazienti di età media era di 54 12 anni. Tra i pazienti, 53 (72,6) erano donne e 20 (27,4) erano uomini. I due tumori maligni più comuni erano del polmone e della mammella (74 e 20,5, rispettivamente), e gli altri tumori primari osservati sono stati melanoma (2.7), il cancro del rene (1,4) e sconosciuto primario (1.4). Tutti i pazienti sono in buone PS, con un indice di Karnofsky mediano di 80. Il novanta per cento dei pazienti sono stati classificati come RTOG-RPA II. Le metastasi cerebrali sono stati identificati nella diagnosi del tumore primario nei 57 dei casi e come recidiva o progressione 42,5 dei pazienti. La mediana del numero di metastasi era di tre (range da 1 a 30), 50 pazienti (68,5) aveva 4 metastasi 12 pazienti (16.4) avuto 5-8 metastasi e 11 pazienti (15.1) avevano 9 metastasi. La dimensione media è stata 22,8 da 13 mm. Le principali caratteristiche dei pazienti sono riportate in Tabella 1. Non c'erano differenze significative tra i bracci in una qualsiasi delle caratteristiche di cui sopra. Abbreviazioni. CLQ WBI clorochina più irradiazione tutto il cervello. Nessuna tossicità (grado 4 o 5) è stata osservata in nessuno dei due, e non vi erano differenze significative nella tossicità tra le braccia. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati in entrambi i bracci erano cefalea, vertigini, nausea e vomito. file aggiuntivo 2 elenca l'incidenza di eventi avversi. Il follow-up oculistico ha rivelato alcuna evidenza di effetti collaterali visivi. Il tempo mediano di follow-up è stata di 8,4 mesi (SD 9,4 mesi) per la popolazione generale dello studio. La mediana BMPFS era 22,3 mesi (95 CI 10,5-34). Il braccio CLQ non ha raggiunto la mediana BMPFS, mentre la BMPFS del braccio di controllo era di 13,3 mesi (95 CI 6,3-20, p0.008) (Figura 2 A). Il BMPFS ad un anno era 83,9 (95 CI 69,4-98,4) per il gruppo CLQ e 55.1 (95 CI 33,6-77,6) per il gruppo placebo. L'analisi univariata ha mostrato che l'età, il tipo di tumore primario e il trattamento sono stati associati con BMPFS (tabella 3). L'analisi multivariata ha mostrato che il trattamento CLQ era l'unico fattore significativamente associato con una migliore BMPFS (RR: 0,31, 95 CI 0,1-0,9, p0.046). Efficacia di clorochina. A. sopravvivenza libera da progressione di metastasi cerebrali. B. Nel complesso la sopravvivenza. C. sopravvivenza libera da eventi. D. La mortalità correlata alla progressione della malattia del cervello. I fattori associati con la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con metastasi cerebrali. Abbreviazioni. errore standard SE, KPS Karnofsky performance status, il cancro del polmone NSCLC non a piccole cellule, la chemioterapia CHT, CLQ clorochina. log-rank test p. L'evento mediana (progressione o morte) la sopravvivenza-free è stata di 7,5 mesi (95 CI 5,3-9,7). Non c'era differenza tra il braccio CLQ (7,5 mesi 95 CI: 3,1-11,8) e il braccio di controllo (7,4 mesi 95 CI 6,1-8,8) (p 0,126) (Figura 2 C). L'unico fattore associato con EFS era il numero di metastasi. La mediana EFS era 10,1 mesi (95 CI 7.1-13.0) per il gruppo con 4 metastasi, rispetto a 2,9 mesi (95 CI 1.1-4.8) per il gruppo con 4 metastasi (P0.04) (file aggiuntivo 3). Quando abbiamo analizzato la morte a causa di malattia del cervello solo progressiva, la mediana è stata di 27.1 mesi (95 CI 21,8-32,4). I pazienti di braccio CLQ non raggiungono mediana ed i pazienti di braccio di controllo avevano una mediana di 24,6 mesi (95 CI 5,5-43,8), (p0.016) Figura 2 D. La QoL punteggi di tutti i pazienti trattati con il funzionale, emotivo, cognitivo e scale sociali esposti cambiamenti clinicamente significativi (differenze 10 punti) prima e dopo trattamento con CLQ o placebo. Solo la scala funzione cognitiva dimostrato una variazione statisticamente significativa (p, 0.05). C'è stato anche un aumento nausea dopo il trattamento (file complementare 4). Non vi è alcun aumento degli effetti avversi in CLQ braccio rispetto al braccio di controllo. (File supplementare 2). Non ci sono state differenze nella qualità di vita tra i bracci di trattamento (file aggiuntivo 5). Discussione I nostri risultati suggeriscono che CLQ migliora il controllo locale e sopravvivenza libera da progressione di pazienti con BM quando viene utilizzato in concomitanza con WBI, e non vi è alcun impatto sulla ORR o OS. Questo è il primo studio per valutare CLQ per il trattamento di BM tuttavia, un precedente studio ha mostrato che il trattamento CLQ durante radiazioni e chemioterapia migliorato l'OS dei pazienti con glioblastoma multiforme (GBM), rispetto al placebo. In uno studio prospettico, controllato, randomizzato, 18 pazienti con GBM stati sottoposti a trattamento standard con la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e. Nove pazienti hanno ricevuto un ulteriore dose di 150 mg di clorochina inizio giornaliero 1 giorno dopo l'intervento chirurgico e continuando per tutto il periodo di osservazione. Nove pazienti abbinati sono stati inclusi come controlli. C'era una sopravvivenza significativamente più lunga nei pazienti clorochina trattati rispetto ai controlli (33 / - 5 e 11 / - 2 mesi, rispettivamente, p P 0,139) 20. Vi sono alcune differenze tra il processo e gli studi di cui sopra, in particolare la durata del trattamento CLQ. Nel nostro studio, CLQ è stato somministrato per quattro settimane per le prime due settimane è stato combinato con WBI, e per le prossime due settimane è stato somministrato da solo. Nella Sotelo et al. studio, CLQ è stato somministrato per un anno ed è stato combinato con carmustina. Questa combinazione ha un possibile meccanismo d'azione sinergica, con la valorizzazione delle azioni antimutagena questa potrebbe essere la spiegazione per i risultati migliori osservati in questo studio 20. 21. In uno studio in vitro di cellule di glioma, Reyes et al. ha dimostrato che una combinazione di carmustina e quinacrine (un farmaco antimalarico) ha aumentato l'effetto antineoplastico inizialmente ottenuto con la sola carmustina. A lungo termine, questa combinazione ha portato ad una elevata percentuale di remissione tumorali rispetto alle cellule trattate con solo carmustina (55 e 16, rispettivamente, p 0,01). Gli autori hanno postulato che quinacrine potrebbe impedire resistenza carmustina riducendo l'entità dei riarrangiamenti DNA primari che sono responsabili per la comparsa di cloni mutanti 24. 25. Nel nostro studio, non è stato possibile continuare il trattamento CLQ per un tempo più lungo perché tutti i pazienti necessarie diverse chemioterapie specifici per i loro tumori primari. In contrasto GBM pazienti che muoiono a causa della progressione locale, la maggior parte dei pazienti con BM morirono progressione tumorale extracranica. Questa scoperta potrebbe spiegare perché il miglioramento della BMPFS non impatto il sistema operativo tuttavia, il controllo locale della BM ha grande rilevanza per la qualità della vita. Alcuni meccanismi intracellulari possono spiegare l'effetto di CLQ come radiosensibilizzante. CLQ colpisce le membrane lisosomiali e attiva una serie di azioni antitumorali, come ad esempio l'apoptosi p53-mediata, lo stress ossidativo, l'attivazione delle caspasi, e altre azioni che potenziano gli effetti tossici delle radiazioni nelle cellule tumorali 15 19. In una linea U251 glioblastoma siero-privato, CLQ rapidamente ucciso le cellule tumorali nel siero-fame in vitro da parte di un meccanismo di autofagia indipendente. CLQ indotta accumulo lisosomiale e lo stress ossidativo, che porta alla depolarizzazione mitocondriale, attivazione delle caspasi e apoptosi mista / necrotico morte cellulare 18. Recenti studi hanno suggerito nuovi meccanismi di morte cellulare radiosensibilizzante indotto che coinvolgono lo stress da specie reattive dell'ossigeno (ROS), permeabilizzazione della membrana lisosomiale (LMP) e l'inibizione autofagia 19. Le cellule tumorali possono utilizzare l'autofagia come un mezzo per sopravvivere allo stress metabolico incontrata durante la radioterapia o terapia sistemica, pertanto, l'inibizione autofagia da CLQ può spiegare la proprietà radiosensibilizzanti di questo farmaco. inibizione autofagia è una conseguenza di effetti lysosomotropic (il blocco di funzione lisosomiale, acidificazione e traffico) e la degradazione di autophagosomes, alcuni dei quali sono anche effetti CLQ, come descritto sopra 16 19. 26. Due farmaci antimalarici, CLQ e idrossiclorochina, inibito l'autofagia indotta da apoptosi p53mediated e aumentata l'attività antitumorale di ciclofosfamide nel linfoma Myc-driven 27. 28. L'inibizione di autofagia da clorochina aumento della morte cellulare in linee cellulari, BCRABLpositive LMC imatinib-resistenti e potenziato l'effetto del vorinostat inibitore HDAC 29 31.Chloroquine e le cellule stromali gastrointestinali tumorali antimalarico quinacrine farmaco sensibilizzati verso il trattamento con imatinib sia in vitro che in vIVO 32. Benche 'che la clorochina ha dimostrato in modelli sperimentali potenziale effetto sinergico con la radioterapia, i tassi di risposta nel nostro studio non erano superiori al placebo. La clorochina potrebbe aumentare necrosi nelle lesioni metastatiche, inibendo l'autofagia 16 19. 26 e senza metastasi cerebrali downsize secondo i criteri RECIST, causato una mancanza di risposta a metodi di imaging convenzionali come la risonanza magnetica. Nel nostro studio, CLQ non ha aumentato la tossicità WBI e non ha causato effetti visivi quando è stato somministrato in concomitanza con o dopo WBI WBI. Questo risultato è in contrasto con i risultati che altri radiosensibilizzanti possono causare ematologiche e tossicità gastrointestinale 11. 33. Molti studi clinici di radiosensibilizzanti, tra cui ionidamine, metronidazolo, misonodazole, motexafin gadolinio, BUdr, all'efaproxiral e talidomide, hanno avuto l'obiettivo di migliorare i risultati dei pazienti con BM, tuttavia, i risultati di questi studi sono controversi, e non significativi miglioramenti in hanno dimostrato OS o PFS. Viani et al. 34 ha recentemente condotto una meta-analisi di 8 RCT con 2317 pazienti. I risultati hanno dimostrato che WBI combinato con radiosensibilizzanti non hanno prodotto un significativo miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla sola WBI (OR 1.03, 95 CI0.84-1.25, p 0,77). Precedenti studi di fase II hanno anche suggerito che la temozolomide migliora il controllo locale della BM senza aumentare la tossicità (tranne linfopenia) 12. I potenziali benefici di CLQ usare al posto di temozolomide per i pazienti con BM sono il prezzo più basso e favorevole profilo di sicurezza di CLQ. CLQ è un farmaco ampiamente studiato con un profilo di tossicità consolidata e un basso rischio di effetti collaterali potenziali, eccetto quando usato a dosi elevate e per periodi più lunghi per il trattamento della malaria e le malattie autoimmuni. La tossicità oculare classica (retinopatia e degenerazione maculare) associato al trattamento CLQ non si osserva con le dosi di CLQ usato per trattare BM o GBM. Il nostro studio ha avuto limiti metodologici, tra cui una piccola dimensione del campione e l'assenza di valutazioni neurocognitive, che possono limitare i nostri risultati. In conclusione, il trattamento con CLQ in concomitanza con la radioterapia per due settimane e solo per due settimane, successivamente, è stato ben tollerato e ha suggerito un miglioramento dei risultati BMPFS. Questi richiedono conferma in uno studio di fase 3. Note Luis Rojas L-Puentes, Marcelino Gonzalez-Pinedo, Alejando Crismatt, Alette Ortega-Gomez, Carlos Gamboa-Vignolle, Rodrigo Nuez-Gomez, Yusmiren Dorantes-Gallareta, Claudia Arce-Salinas e Oscar Arrieta contribuito in maniera uguale a questo lavoro. Le dichiarazioni in competizione interessi Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco. Autori contributi Ideazione e progettazione: OA, CA e CA-S. Il sostegno finanziario: OA. Fornitura di materiali di studio o di pazienti: LR-P, MG-P, AC, CG, RN-G, CA e OA. Analisi dei dati e l'interpretazione: LR-P, MG-P, AC, AO-G, CG, YD-G e OA. preparazione del manoscritto: LR-P, MG-P, AC, AO-G, CG, RN-G, YD-G, CA e OA. L'approvazione definitiva del manoscritto: LR-P, MG-P, AC, AO-G, CG, RN-G, YD-G, CA e OA. Gli autori Affiliazioni Oncologia Medica Dipartimento, Instituto Nacional de Cancerologa de Mxico (Inca) Translational Medicine Laboratory, inca, Inca, Città del Messico, Messico, Radiooncology Dipartimento inca, Città del Messico, Messico, testa e collo Unità Inca, Città del Messico, Messico, Oncologia Toracica Clinica inca, Città del Messico, Messico, Oncologia Sperimentale Laboratorio Referenze Davey P: Le metastasi cerebrali: opzioni di trattamento per migliorare i risultati. CNS Drugs 2002 16 (5): 325-338. 10,2165 / 00023210-200216050-00005 Leggi articolo PubMed Sheehan JP, Sun MH, Kondziolka D, Flickinger J, Lunsford LD: Radiochirurgia per non a piccole cellule del polmone carcinoma metastatico al cervello: risultati a lungo termine e fattori prognostici che influenzano il tempo di sopravvivenza dei pazienti e controllo locale del tumore. 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